アポトーシス（細胞の計画的な死）には、ミトコンドリア依存性経路（内因性経路）と、非依存性経路（外因性経路）の2種類があります。

がん細胞ではこの両方が関与しますが、ミトコンドリア依存性経路が主に細胞内ストレス応答に、非依存性経路が細胞外からの死シグナル応答に関与しています。

  仕組みの比較

特徴                             ミトコンドリア依存性（内因性）                                      非依存性（外因性）

刺激源                       DNA損傷、酸化ストレス、低酸素など                               TNF-α、FasL、TRAILなどのリガンド

主なセンサー               p53、Bax/Bak、BH3-onlyタンパク質                              デスレセプター（Fas, DR4, DR5など）

経路の中心                 ミトコンドリア外膜透過化（MOMP）→ シトクロムC放出    デスインデューシングシグナル複合体（DISC）形成    カスパーゼ活性化 カスパーゼ9 → カスパーゼ3 カスパーゼ8 → カスパーゼ3

がん細胞での回避機構 Bcl-2, Mcl-1などの過剰発現でミトコンドリア透過を阻止  デスレセプターやFADDのダウンレギュレーション

  がん細胞の戦略的利用

• 多くのがん細胞はミトコンドリア経路を抑制してアポトーシスを回避しますが、非依存性経路に対してもデスレセプターの発現低下や、カスパーゼ8の抑制により耐性を獲得することがあります。
• 一部の治療戦略では、両方の経路を同時に刺激することで、がん細胞の逃避を封じる試みが行われています。

 解釈と臨床的意義

がん治療においては、ミトコンドリア依存性経路を再活性化する薬剤（BH3ミメティクスなど）や、非依存性経路を刺激するデスリガンド系抗体（TRAILアゴニストなど）の併用が研究されています。

経路の選択性と感受性の違いを理解することは、がん細胞の“死”を誘導する最適な治療選択につながります。