第3章　Nature（2025）

がんがT細胞へミトコンドリアを移し、免疫を内部から破壊するメカニズム
（論文：Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment）

◆3-1　TILに存在するmtDNA変異の“出どころ”

臨床サンプルのTIL（腫瘍浸潤T細胞）を解析すると、

• がん細胞と“全く同じ mtDNA 変異”
• しかも同じ位置・同じ塩基置換

を持つT細胞が多数存在することが判明。

重要なのは、単なる“変異の類似”ではなく、

がん細胞 → T細胞へ mtDNA が移送されたとしか説明できない一致

であった。

この所見は、免疫不全マウスではなく、
ヒト臨床サンプルで初めて確認された決定的証拠である。

◆3-2　ミトコンドリア移送の2つの経路

（1）TNT（細胞間ナノチューブ）

（2）EV（エクソソームなどの小型細胞外小胞）

実験により、

• cytochalasin B（TNT阻害）
• GW4869（小型EV阻害）

を組み合わせて阻害すると、
ミトコンドリア移送が大幅に抑制された。

特にTNTと小型EVの“二系統”が主要経路であることが明確になった。

さらに小型EVにはミトコンドリア構成分子だけでなく、
実際にミトコンドリア本体が含まれることも確認された。

◆3-3　“ホモプラスミー置換”という現象

TILを単一細胞レベルで追跡すると、

• coculture後 15日ほどで
• T細胞内のミトコンドリアが全て“がん由来”に置き換わる

という現象が観察された。

これは、

正常ミトコンドリアが選択的に破壊され

異常ミトコンドリアが残ることで起こる“占領”

である。

◆3-4　鍵を握るのは“ミトファジーとROS”

T細胞にとって

• 正常ミトコンドリア → ROSに弱くミトファジーに入りやすい
• がん由来ミトコンドリア → ROSやミトファジーに強い

という“耐性差”が存在する。

がん細胞は高濃度のROSを周囲に放出するため、

• T細胞側の正常ミトコンドリアだけが自食作用で破壊
• がん由来ミトコンドリアは残存
• 結果としてがんミトコンドリアのみの細胞（ホモプラスミー）が形成

というメカニズムとなる。

◆3-5　USP30が“異常ミトコンドリアを守る盾”だった

USP30はミトコンドリア外膜の脱ユビキチン化酵素で、

• Parkin依存性ミトファジーを抑制する
• がん細胞で高発現
• ミトコンドリアと共にT細胞へ移送される

という特性を持つ。

USP30阻害薬（CMPD-39）やsiRNAを用いると、

• ミトコンドリア移送が部分的に抑制
• ホモプラスミー形成が阻害
• T細胞機能の低下が部分的に回復

することが示された。

◆3-6　T細胞機能の破綻：代謝・老化・分裂不能

がん由来ミトコンドリアを受け入れたT細胞（DsRed+）では、

• 膜電位低下
• ROS著増
• OXPHOS低下・解糖依存性上昇
• p16/p53上昇
• β-gal活性上昇（老化）
• 中央記憶T細胞（TCM）分化不全
• 増殖能低下
• PD-1/CD69反応性低下（活性化不能）

といった免疫老化（immunosenescence）と機能不全（exhaustion）が深刻に進行する。

この“内部からの免疫破壊”は、
従来の免疫抑制とは本質的に異なる。

◆3-7　臨床的意義：ICI反応性を左右する指標としてのmtDNA変異

臨床データでは、

がん側にmtDNA変異が存在する患者は

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の奏効率が低い

ことが示された。

これは

• mtDNA変異 → TILのミトコンドリア破壊 → 免疫疲弊 → ICI抵抗性

という因果モデルを強く支持する。

mtDNA解析は、今後

• ICI治療の予測バイオマーカー
• 免疫耐性の判別指標

として臨床実装が期待される。