アセトアミノフェン（カロナール）とは何者ぞ
解熱剤や痛み止めとしてよく使われている薬がNSAIDsです。Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugsの略であり、非ステロイド性抗炎症薬と訳されます。NSAIDsはアラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することで、プロスタグランジン類の合成を抑制します。プロスタグランジンの中でも、特にプロスタグランジンE2（PGE2）は起炎物質・発痛増強物質です。NSAIDsは主にPGE2の合成抑制によって鎮痛・解熱・抗炎症作用を発揮します。
アセトアミノフェンも鎮痛・解熱作用を有しており、NSAIDsと同様にCOXを阻害しますが、その作用は弱く抗炎症作用はほとんどありません。そのためアセトアミノフェンはNSAIDsには分類されていません。
COXにはCOX-1とCOX-2の2つのサブタイプがあります。COX-1は血小板、消化管、腎臓などに常時発現しており、臓器の恒常性維持に必要です。COX-2は炎症などで誘導され、血管拡張作用などを有し炎症を促進するPGE2などを合成します。
炎症や痛みに関連するのは主にCOX-2ですが、古典的なNSAIDs（非選択的NSAIDs）はCOX-2だけでなく臓器恒常性維持に必要なCOX-1も阻害するため胃腸障害や腎障害などの副作用を生じると考えられていました。そのCOX-2も腎臓や血管内皮には常時発現しており、臓器の恒常性維持に関与しています。つまり腎臓では両者とも定常的に発現し、恒常性に寄与しているため、いわゆるCOX-2選択的阻害薬では胃粘膜障害は少ないのですが、腎障害については非選択的阻害薬との差は示されていません。そのためNSAIDs使用により最も懸念されるのは腎障害の発生と考えられます。
NSAIDsだけでない腎障害
腎においてPGE2、PGI2は糸球体輸入細動脈を始めとする腎血管拡張・腎血流の維持に関与しているため、NSAIDs 投与によりこれらのPGs 産生が阻害され腎血流量と糸球体濾過量が減少し腎機能が低下すると考えられています。電解質についても腎内PGsは尿細管でのNa再吸収、集合管でのADHによるH2O再吸収を調節しており、NSAIDs投与によるPGs抑制によりNaおよびH2Oが貯留し、浮腫や低Na血症がおこります。また遠位尿細管でのアルドステロン作用を抑制し、高K血症をきたすことになります。
アセトアミノフェンにはNSAIDsのような胃腸障害や腎障害の副作用はないといわれています。
米国ではNational Kidney Foundation がCKD患者の鎮痛薬としてNSAIDs ではなくアセトアミノフェンを第一選択薬として推奨し、アスピリンアレルギー、胃腸障害患者、利尿薬服用者、心疾患、高血圧、腎臓病、肝臓病患者、65 歳以上の高齢者は医師の指示なしでのNSAIDs 服用を禁止しています。
ただしアセトアミノフェンは他の鎮痛薬との複合剤の長期大量服用により慢性的な腎乳頭壊死・石灰化、慢性間質性腎炎による慢性腎不全を来たすという報告もあり、複合剤を含むアセトアミノフェンの長期投与時における安全性に関しては明確なエビデンスはありません。
NSAIDs過敏症（アスピリン喘息）
上図に示すようにアスピリンは血小板凝集作用を示すCOX-1選択性が強く、血管内皮の恒常性を保つCOX-2への阻害作用が弱い（実際には少量のアスピリン）ため、心血管合併症を抑える効果があると考えられています。
ただし喘息患者の中にはアスピリンなどNSAIDsの内服によって喘息発作が誘発される患者さんがいます（5～20%）。NSAIDs服用後30分～2時間後に、重篤な喘息発作がおこります。多くは成人喘息患者で、鼻ポリープ（鼻茸）、副鼻腔炎、嗅覚異常をともなっていることが多いようです。アスピリン以外のNSAIDsでも症状が誘発されることから、現在ではNSAIDs過敏症という名称が好まれています。アスピリン以外の酸性NSAIDs（インドメタシン、イブプロフェンなど）や、内服薬以外の注射薬、座薬、貼付薬でもおこり得ることに注意しなければなりません。
この過敏症はアレルギーではなく、アラキドン酸カスケードのリポキシゲナーゼ経路活性化によるロイコトリエン異常産生によるものと考えられています。COX-1阻害作用によって症状が誘発されるため、その作用をもたない塩基性NSAIDsや中用量（500mg以下）のアセトアミノフェンは安全に使用できます。一部の静注用副腎皮質ステロイド薬（コハク酸エステル型）でも発作がおこり得るため、急性発作時でも注意が必要です。
アセトアミノフェンの鎮痛作用
前述の通り、アセトアミノフェンには鎮痛・解熱作用がありますが、抗炎症作用はほとんどありません。現在考えられている機序は、中枢性COX阻害に加えてカンナビノイド受容体やセロトニンを介した下行性抑制系の賦活化です。痛みのシグナルは末梢神経終末→脊髄→脳へと上行性に伝達されますが、逆に中枢側である脳から脊髄へと下行性に痛みを抑制するシグナルを伝達する経路があります。この経路のことを下行性抑制系と呼びます。アセトアミノフェンはこの下行性抑制系を活性化することで鎮痛効果をもたらすと推定されています。